HER-2 (+) Neoadjuvan

HER-2 POZİTİF MEME KANSERİNDE NEOADJUVAN TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

Prof.Dr.Bülent Karabulut

Ege ÜTF Tıbbi Onkoloji BD

Uzm.Dr.Umut Varol

 Muğla ÜTF, Muğla Eğitim ve Araştırma Hastanesi

 

Ülkemizde kadınlarda en sık görülen kanserlerden biri olan meme kanseri, tanı ve tedavi alanındaki ilerlemelere rağmen önemini halen korumaktadır. Özellikle hedefleyici tedavilerdeki gelişmeler hem adjuvan/neoadjuvan hem de metastaz tedavisinde etkinliği arttırmış ve mortalitenin azaltılmasında katkıda bulunmuştur.

 

Metastatik olmayan invazif meme kanserinde neoadjuvan sistemik tedavinin amacı, cerrahi olarak çıkarılması mümkün olmayan tümörlerin küçültülerek operasyona uygun hale getirmektir. Buna ilaveten, meme koruyucu cerrahi isteyen hastalarda, tümörün ancak total mastektomiyle çıkarılmasının mümkün olduğu veya parsiyel mastektomiyle kötü bir kozmetik görünümün kaçınılmaz olduğu durumlarda, yine tümörü küçülterek parsiyel mastektomiye imkan sağlamaktadır. Neoadjuvan tedavi ayrıca sistemik tedavinin etkinliği açısından erken dönemde bilgi sahibi olunmasını da sağlar. Uzak metastaz ve nüks riski yüksek olan hastalarda, önce sistemik tedaviye başlanmasının sağkalım farkı yaratabileceği düşünülse de, Abeerden çalışması dışında hiçbir klinik çalışmada, cerrahi öncesi veya sonrası uygulanan kemoterapinin sağkalım farkı yarattığı gösterilememiştir.

 

Meme kanseri tanısı konmuş her hastada tedaviye başlamadan önce histopatolojik doğrulama yapılması ve reseptör durumunun (ER, PR, Her-2) saptanması çok önemlidir. Ayrıca başlangıç döneminde, hastanın olası metastatik lezyonlar açısından doğru olarak evrelenmesi, tedavi planını ve hastalığın seyrini etkileyebilmesi nedeniyle titizlikle yapılmalıdır. Neoadjuvan tedavi, cerrahide çıkarılan tümörün patolojik bulgularını etkileyebileceğinden dolayı, genellikle önerilen bölgesel lenf nodu durumunun kemoterapi öncesi değerlendirilmesidir. Tanısal amaçlı yapılan biyopsi sırasında veya neoadjuvan kemoterapi öncesindeki herhangi bir dönemde, tümör bölgesinin radyo-opak klipslerle işaretlenmesi gerekmektedir. Aksi halde, neoadjuvan kemoterapiyle tümörün belirgin bir şekilde küçülmesi tümörün lokalizasyonunun tespitinde ve ileride planlanan cerrahi ve radyoterapinin uygulanmasında güçlük yaratabilir.

 

Invazif meme kanseri hastaların yaklaşık %20-25’i insan büyüme faktörü reseptörü (Her-2) eksprese etmektedir. Metastatik meme kanserinde Her-2 seviyesinin artması, azalmış sağkalım ile ilişkili bulunmuştur. Her-2 reseptörüne karşı geliştirilen ilk monoklonal antikor olan trastuzumabın Her-2 reseptör pozitif metastatik hastalıkta sağkalım farkı gösterdiği saptandıktan sonra bu ilaç adjuvan tedavilerde denenmiştir. Adjuvan kemoterapiye trastuzumabın eklendiği 4 major (HERA, BCIRG 006, NCCTG N9831, NSABP B-31) ve 2 minör (FIN-HER, PACS-04) çalışmada trastuzumablı kol lehine mutlak fayda saptanması ise trastuzumabın neoadjuvan kullanımının önünü açmıştır.

 

Cerrahi şansı olmayan veya meme koruyucu cerrahi isteyen hastalarda neoadjuvan tedavi olarak endokrin tedavi, kemoterapi ve biyolojik ajanlar kullanılmaktadır. Endokrin tedavinin kemoterapi yerine neoadjuvan kullanımıyla ilgili sınırlı sayıda veri vardır. Postmenopozal hastalarda aromataz inhibitörlerinin kemoterapiyle eşit etkinlikte çıktığı birkaç küçük çalışma da yapılmıştır. Özellikle meme kanseri tanısının konduğu biyopsisinde Ki67 değeri düşük olan hastalarda neoadjuvan endokrin tedavinin etkili olabileceğiyle ilgili kanıtlar gelmeye başlamıştır. Her-2 pozitif meme kanserli hastalarda ise, adjuvan hormonoterapinin trastuzumabla beraber kullanıldığı çalışmalardan (TAnDEM, eLEcTRA) çıkarımlar yapılarak neoadjuvan böyle bir kombinasyonun yapılabileceği söylenebilir. Fakat, kanıt düzeyi henüz yeterli olmadığından şimdilik endokrin tedavi yerine kemoterapinin tercih edilmesi gerekmektedir.

 

Her-2 pozitif meme kanserli hastalarda, anti-Her-2 tedavi içeren neoadjuvan kemoterapilerle patolojik tam yanıt elde etme oranı meme kanserli diğer alt grup hastalara göre daha yüksektir. Her-2’si pozitif, hormon reseptörleri negatif meme kanserli hastalarda ise neoadjuvan kemoterapiye trastuzumabın eklenmesiyle çok daha yüksek oranda yanıt elde etme şansı vardır. Yanıt olarak özellikle patolojik tam yanıtın alınabilmesi prognostik açıdan büyük önem taşımaktadır. Çünkü, bu türden bir Her-2 hedefleyici biyolojik ajanın neoadjuvan kemoterapiye eklenmesiyle patolojik tam yanıt alınması, tam yanıt alınamayan hastalara göre sağkalım farkı yaratabilir.

 

Klinik pratikte kullanılabilen üç tane Her-2 hedefleyici ajan vardır. Bunlar;

 

Her-2’nin hücredışı bölümüne bağlanan bir monoklonal antikor olan Trastuzumab

 

Her-2 ve epidermal büyüme faktöründe (Her-1) tirozin kinaz inhibisyonu yapan bir oral ajan olan Lapatinib

 

Her-2’nin dimerizasyon bölgesini engelleyerek, Her-3 ve diğer Her reseptör ailesinin üyeleriyle birleşmesini ve heterodimer oluşmasını engelleyen bir monoklonal antikor olan Pertuzumab

 

Trastuzumabın neoadjuvan kemoterapiye eklendiği iki büyük randomize çalışmanın 2011 yılında yapılan meta-analizinde, trastuzumublı kolda trastuzumab almayan kola göre patolojik tam yanıtta %43’e %20 gibi büyük bir fark saptanmıştır. Nüks oranında da bu fark devam etmiş (%26-%39), fakat mortalite oranında (%13-%20) istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Her-2 pozitif meme kanserinin neoadjuvan tedavisinde kullanılan kemoterapi protokolleri; 4 kür her üç veya iki haftada (doz-yoğun tedavi) bir doksorubisin + siklofosfomidi takiben 12 hafta boyunca haftalık paklitaksel + trastuzumab, 4 kür her üç veya iki haftada (doz-yoğun tedavi) bir doksorubisin + siklofosfomidi takiben 4 kür her üç haftada bir dosetaksel + trastuzumab, 6 kür her üç haftada bir dosetaksel + karboplatin veya siklofosfomid + trastuzumabtır. Adjuvan trastuzumab kullanımının sağkalıma yaptığı katkı bilindiği için, bütün neoadjuvan tedavi alan hastaların adjuvan trastuzumab tedavisine bir yıl boyunca devam edilmelidir.

 

Binlerce hastayı içeren ve uzun süreli takip sonuçlarını bildiğimiz adjuvan trastuzumab çalışmalarında, trastuzumabın konjestif kalp yetmezliği riskini az da olsa arttırdığı gösterilmiştir. Fakat böyle bir yan etki geliştiğinde, ilacın kesilmesiyle kalp yetmezliğinin çoğu hastada düzeldiği de bilinmektedir.  Neoadjuvan trastuzumab kullanımının kalp üzerine olan yan etkileri ise tartışmalıdır. Neoadjuvan trastuzumabın kullanıldığı GeparQuattro çalışmasında bu ilacın kardiyak disfonksiyonu arttırmadığı gösterilmesine rağmen, üç büyük çalışmayı içeren bir meta-analizde artmış kardiyak toksisiteden bahsedilmiştir.

 

Buna ilaveten, antrasiklin ve trastuzumabın ardışık değil de eşzamanlı kullanımının kardiyak açıdan güvenli olup olmadığı bilinmemektedir. Dolayısıyla bu konudaki veriler olgunlaşana kadar, ya kardiyotoksisite açısından düşük-orta riskli hastalarda bu ajanları sıralı kullanmak ya da özellikle kardiyotoksisite açısından yüksek riskli hastalarda antrasiklinsiz rejimler tercih etmek gerekmektedir.

 

Neoadjuvan tedavi adayı Her-2 pozitif meme kanserli 620 hastayı içeren GeparQuinto çalışmasında, hastalar kemoterapiye ek olarak trastuzumab ve lapatinibe randomize edildiğinde patolojik tam yanıt oranı trastuzumab lehine (%30-%23) üstün bulunmuştur. Ayrıca trastuzumab lehine daha az yan etki gözlenmiştir. Bu çalışma ve adjuvan tedavide yapılan benzer çalışmaların ışığında neoadjuvan tedavide trastuzumabın lapatinibten daha üstün olduğu söylenebilir. Trastuzumab bazlı tedavi altında progresyon izlendiğinde, ikinci sıra tedavide lapatinible kapesitabin kombine olarak kullanılabilir.

 

Her-2 pozitif meme kanserinin neoadjuvan tedavisinde son zamanlarda popülarite kazanan bir başka tedavi metodu da ikili anti-Her-2 ajanın beraber kullanımıdır. Bu ilaçların kombine kullanımının esas çıkış noktası trastuzumab direncini kırmaktır. Kombine kullanımla ilgili ilk sonuçlar EGF 104900 çalışmasında saptanmıştır. Trastuzumab bazlı tedavi sonrası progrese olan hastalara lapatinib tek başına veya trastuzumabla beraber verildiğinde konbinasyon lehine istatistiksel anlamlı bir hastalıksız sağkalım farkı bulunmuştur. Bu çalışmadan sonra trastuzumab ve lapatinibin beraber kullanıldığı iki büyük randomize çalışma yayınlanmıştır. Bunlardan ilki olan NeoALTTO’da evre II-III Her-2 pozitif 453 meme kanserli hasta çalışmaya dahil edilmiştir.

 

Bu iki hedefleyi ajan tek başına veya kombine olarak paklitaksel kemoterapisiyle beraber kullanılmıştır. Trastuzumab ve lapatinibin beraber kullanıldığı kolda tek başlarına kullanıldığı kollara göre daha yüksek klinik yanıt oranı (%80-%71-%74) ve patolojik tam yanıt oranı (%51-%30-%25) elde edilmiştir. Hem ER pozitif hem de ER negatif alt gruplarda kombinasyondan doğan bu pozitif etki gözlenmiştir. Fakat, meme koruyucu cerrahi oranları tekli veya ikili hedefleyici kullanımından etkilenmemiştir (%69-%67-%58).

 

Bu iki ajanın beraber kullanıldığı diğer bir çalışma olan CHER-LOB’da ise daha az hasta (n=121) benzer şekilde randomize edilmiştir. Patolojik tam yanıt oranları trastuzumab ve lapatinibin kombine kullanıldığı kolda yine üstün gözlenirken (%47-%25-%26), meme koruyucu cerrahi oranlarında her üç kolda da farklılık izlenmemiştir. İkili hedefleyici kullanımıyla her iki çalışmada da patolojik tam yanıt oranları belirgin olarak artmasına rağmen meme koruyucu cerrahi oranlarında herhangi bir azalma görülmemiştir. Dolayısıyla bu çalışmaların sağkalım sonuçları açıklanana kadar böyle bir kombine kullanımın rutin klinik pratiğe girmesi pek mümkün gözükmemektedir.

 

Her-2 nin heterodimer oluşturmasını engelleyen bir diğer anti-Her-2 ajan olan pertuzumabın trastuzumabla kombine olarak neoadjuvan kullanıldığı üç büyük randomize çalışma vardır. 2012 yılında yayınlanan NeoSPHERE çalışmasına Her-2 pozitif 417 meme kanserli hasta dahil edilmiştir. Hastalar dört farklı kolda değerlendirilmiştir. İlk koldaki hastalara 4 kür üç haftada bir dosetaksel ve trastuzumab, ikinci koldakilere dosetaksel, trastuzumab ve pertuzumab, üçüncü koldakilere trastuzumab ve pertuzumab, dördüncü koldakilere dosetaksel ve pertuzumab verilmiştir.

 

Cerrahi sonrası dosetaksel alan koldaki hastalara 3 kür FEC ve takiben bir yıl adjuvan trastuzumab, üçüncü koldaki hastalara ise FEC’e ilaveten dosetaksel ve yine takiben bir yıl adjuvan trastuzumab verilmiştir. Patolojik tam yanıt oranları sırasıyla %29, %46, %17, %24 olarak bulunmuştur. Hormon reseptörü negatif hastalarda reseptörü pozitif olan hastalara göre daha yüksek patolojik tam yanıt oranları saptanmıştır. Ayrıca kemoterapiye eklenen ikili hedefleyici ajanın kardiyotoksisiteyi artırmadığı görülmüştür.

 

Pertuzumab ve trastuzumabın beraber kombine kullanıldığı bir diğer çalışma da TRYPHAENA’dır. Toplam 223 hasta üç kola randomize edilmiştir. İlk iki kolda her iki monoklonal antikor, FEC ve sonrasında verilen dosetaksel kemoterapileriyle eş zamanlı veya takiben verilmiş, üçüncü kolda ise dosetaksel ve karboplatinle eşzamanlı olarak verilmiştir. Patolojik tam yanıt oranları kollar arasında benzer çıkmıştır (%62-%57-%66). Östrojen reseptörü negatif hastalarda patolojik tam yanıt oranları ER pozitif olanlara göre daha yüksek çıkmıştır. Hatta reseptörü negatif olup, ikili hedefleyici ajana ikili kemoterapinin eş zamanlı verildi kolda patolojik tam yanıt oranları %80’nin üzerinde izlenmiştir. Her üç kolda da kardiyak yan etki %5’in altında bulunmuştur.

 

Bu konuyla ilgili üçüncü çalışma Cleopatra’dır. Bu çalışmada dosetaksel ve trastuzumaba pertuzumabın eklendiği ve eklenmediği sadece iki kol vardır. Monoklonal antikorların kombine kullanıldığı kolda diğer kola göre yaklaşık 6 aylık bir hastalıksız sağkalım farkı saptanmıştır.

 

Neoadjuvan sistemik tedavi alan bir meme kanserli hastanın düzenli aralıklarla klinik muayenesinin ve ara değerlendirilmesinin yapılması ihmal edilmemelidir. Bu sayede tedavinin sonunda tümör yanıtıyla ilgili yeterli bilgiye sahip olunur ve cerrahinin zamanlaması doğru bir dönemde yapılabilir. Son birkaç yılda, Her-2 pozitif hastalığın neoadjuvan tedavisinde çok önemli çalışmalar yayınlanmıştır. Bu çarpıcı sonuçlara yenileri de eklendiğinde, Her-2 pozitif meme kanserli hastaların neoadjuvan tedavisiyle ilgili klinik pratikte önemli değişmeler olması kaçınılmazdır.

 

İzmir Meme Hastalıkları Derneği 1992 yılında İzmir’in dört büyük eğitim hastanesi olan;

hamilelik haftası hesaplama hamilelik hesaplama Protez Saç

Maranki hocanın bulduğu alkali diyeti bir çok insan tarafından uygulanmakta ve çok ciddi olumlu sonuçlar alınmaktadır.

karatay diyeti York testi Göbek Eritme